Avanzan investigaciones sobre cómo eliminar la basura celular tóxica

Estudio liderado por científicos del Centro de Biología Celular y Biomedicina CEBICEM de la U. San Sebastián, identifica una molécula clave para el encendido de la autofagia –proceso de eliminación de las proteínas envejecidas o dañadas causantes del mal funcionamiento celular, incluidas las neuronas– que conduce al desarrollo de patologías neurodegenerativas como el Alzheimer.

Martes 17 de noviembre de 2020

Avanzan investigaciones sobre cómo eliminar la basura celular tóxica
Escrito por Ana María Morales

Cuando envejecemos se produce un desgaste de las células, entre ellas las cerebrales, donde las más numerosas son las neuronas. En éstas coexisten miles de proteínas que actúan coordinadamente y que son esenciales para el movimiento, aprendizaje y comunicación. A medida que se envejece, se corre el riesgo de que se atrofien y formen acúmulos, convirtiéndose en “basura” celular tóxica.

Y si bien las neuronas tienen “máquinas de limpieza” que eliminan y/o reciclan estos “desechos” –a través de un proceso llamado autofagia (que se come las proteínas dañadas), o proteasomas (que tritura la basura celular y las recicla para formar nuevas proteínas)–, con la edad las maquinarias comienzan a fallar, conduciendo a la acumulación de proteínas que saturan el sistema y enferman a las células nerviosas hasta matarlas, provocando trastornos cerebrales como el Alzheimer.

Nuestras células cuentan con estrategias para la mantención de la proteostasis, siendo la autofagia y el proteasoma, procesos claves para eliminar proteínas en mal estado, actuando como una red de control de calidad altamente interconectada. La autofagia opera a través de la acción de centinelas intracelulares llamados autofagosomas, que capturan proteínas defectuosas y las llevan a una estación intracelular ácida llamada lisosoma, que degrada lo que recibe. El proteasoma también funciona con ayudantes capaces de reconocer proteínas en mal estado marcadas con ubiquitina, pero degrada el material por sí mismo, independiente del lisosoma”, explica la investigadora del Centro de Biología Celular y Biomedicina, CEBICEM, de la Universidad San Sebastián, Dra. Patricia Burgos.

Hallazgo

En una publicación reciente –resultado de una colaboración internacional y donde participan investigadores de la USS–, se identificó una proteína componente del proteasoma denominada PSMD14 como una molécula clave para el encendido de la autofagia y para la eliminación de una proteína directamente vinculada con la enfermedad de Alzheimer: la proteína precursora del amiloide o APP. “Es tan clave controlar los niveles de APP a través de autofagia, que niveles elevados de ésta conducen a la producción de metabolitos tóxicos que alteran el correcto funcionamiento de las neuronas, conduciendo en muchos casos a su muerte. Este trabajo muestra la estrecha relación funcional entre el proteasoma y la autofagia, dos sistemas claves en la eliminación de “basura” celular tóxica”, explica.

La Dra. Burgos señala que su investigación ha contribuido a definir el rol de autofagia en la eliminación de APP. “Además, hemos identificado en el pasado una molécula llamada Tetrahidrohiperforina –que se obtiene de la hierba de San Juan– como un potente potenciador de la autofagia, droga que es capaz de eliminar la basura originada por APP”.

En este trabajo, “a través de un Screening de High Content automatizado, de todo el genoma relacionado con la molécula ubiquitina, que incluyó alrededor de 1.200 genes, logramos identificar a PSMD14, una enzima del proteasoma, como clave para el encendido de la autofagia. Silenciando o inhibiendo a PSMD14 con la droga Capzimin causa una potente inhibición de autofagia y como consecuencia, un gran aumento en los niveles de APP en el aparato de Golgi, una estación dentro de la célula que potencia la generación de metabolitos tóxicos. Pudimos definir que la inhibición en autofagia es producto de la rápida inhibición en la ruta de transporte que moviliza proteínas entre el aparato de Golgi y el retículo endoplásmico, una vía clave en la iniciación de autofagia”.

Esta investigación abrirá las puertas al estudio de PSMD14 no solo en Alzheimer, sino también en otras enfermedades inmunológicas y el cáncer.

Los trabajos de la Dra. Patricia Burgos son financiados por proyecto Fondo Newton-Picarte DPI20140068, Fondecyt 1171649, Anillo ACT172066, Basal ANID/AFB170005.